中国病理生理学会教学研究专委会王建枝/杨莹教授团队发现阿尔茨海默病致病新机制

      2024年4月，中国病理生理学会教学研究专业委员会、华中科技大学同济医学院的王建枝/杨莹教授团队在Signal Transduction and Targeted Therapy上发表了题为“A positive feedback inhibition of isocitrate dehydrogenase 3β on paired-box gene 6 promotes Alzheimer-like pathology”的文章，该研究阐明了氧化磷酸化受损会通过IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反馈抑制环路加速阿尔茨海默病（AD）的发展。通过上调IDH3β或下调PAX6来打破这一循环，可减轻AD的神经变性和认知障碍。

      AD是最为常见的神经退行性疾病。在AD早期，患者脑内出现葡萄糖代谢障碍，但其作用及分子机制尚不清楚。IDH3β 是三羧酸循环酶过程的限速酶之一，在此研究中，该团队首先检测到在AD患者和AD转基因小鼠中IDH3β表达水平降低。随后该团队在细胞和整体水平敲低 IDH3β 的表达，结果显示， IDH3β水平降低导致氧化磷酸化紊乱，抑制IDH3β会导致AD样病变，损伤小鼠空间学习和记忆能力。接下来的研究发现下调 IDH3β 导致 L-乳酸水平和整个蛋白质的乳酸化水平上升。组蛋白乳酸化可调节基因转录水平^1,2。该团队发现 IDH3β下调后引发组蛋白乳酸化水平升高，进而促进 PAX6 转录因子的表达。鉴于PAX6对IDH3β的抑制作用，该团队通过上调IDH3β或者下调PAX6水平打破IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β恶性循环，显著改善AD转基因小鼠病理损伤、代谢异常及记忆功能障碍。

      随着人口老龄化不断加剧，AD患病率急剧升高。本研究阐明氧化磷酸化受损会通过IDH3β-乳酸-PAX6-IDH3β的正反馈抑制环路推动AD病程持续进展。上调IDH3β或下调PAX6可以打破这一循环，减轻AD的神经变性和认知障碍，为AD治疗提供了新的治疗靶点。

      华中科技大学同济医学院王建枝/杨莹教授课题组的博士后王鑫，博士刘倩，余海涛为共同第一作者，王建枝教授，杨莹教授，张瑶为本文的通讯作者。研究工作得到了国家自然科学基金、创新研究基金的资助和支持。

参考文献

1 Zhang, D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature. 574, 575-580 (2019).

2 Pan, R. Y. et al. Positive feedback regulation of microglial glucose metabolism by histone H4 lysine 12 lactylation in Alzheimer's disease. Cell Metab. 34, 634-648 e636 (2022).

(供稿 中国病理生理学会教学研究专委会)