免疫专委会青年委员会主任高强教授研究成果登上CELL主刊

      2024年3月5日，中国病理生理学会免疫专业委员会青年委员会主任、复旦大学附属中山医院高强教授和复旦大学附属中山医院樊嘉院士、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、复旦大学生物医学研究院杨力研究员合作的研究成果登上国际著名期刊Cell主刊上，题目为Neutrophil profiling illuminates anti-tumor antigen-presenting potency。在这项研究中，使用了自测数据（占79.29%）和公共数据（占20.71%），依据包括肝癌、胆管癌和胆囊癌在内的17种癌症，共计225例样本的中性粒细胞单细胞转录组数据。该研究系统性地展现了人源肿瘤相关中性粒细胞的多样化表型和可塑性（例如抗原提呈型、促血管新生型、炎症型等），HLA-DR+CD74+中性粒细胞在多种癌症中与患者预后呈正相关，具有激发T细胞抗原特异反应和促进“热肿瘤”微环境形成的能力，可作为潜在的免疫治疗增敏策略。

      在该研究中，研究人员整合了225例患者样本中的中性粒细胞单细胞转录组数据，并通过聚类分析将中性粒细胞划分为十大类别，例如HLA-DR+CD74+抗原提呈型、VEGFA+SPP1+促血管新生型和CXCL8+IL1B+炎症型等，它们分别具有不同的免疫表型、趋化因子特征和成熟状态。在多种癌症中，HLA-DR+CD74+中性粒细胞与较好预后相关，而VEGFA+SPP1+中性粒细胞则与较差预后相关。通过运用多种单细胞分析技术和流式细胞术，研究人员揭示了中性粒细胞的成熟状态差异，指出HLA-DR+CD74+中性粒细胞可能处于成熟状态，并发挥关键作用。

      因此，研究进一步集中于HLA-DR+CD74+中性粒细胞的功能和调控机制，通过单细胞代谢途径分析和小规模代谢物筛选，揭示了亮氨酸代谢与中性粒细胞抗原提呈功能之间的关联：亮氨酸能够提高中性粒细胞中MHC-II类抗原提呈分子HLA-DR及相关共刺激分子的表达。研究还发现，亮氨酸可以通过重塑线粒体结构和，增强乙酰辅酶A的产生，进而提高HLA-DR等抗原提呈分子的表达。为了深入研究这一细胞群体的抗原提呈功能，发现HLA-DR+CD74+中性粒细胞能够向T细胞呈现肿瘤新，重构T细胞免疫库并增强特异性反应。这些结果提示了HLA-DR+CD74+中性粒细胞的代谢可塑性及其在治疗中的潜力。

图1. 研究设计示意图 

      在此基础上，研究探讨了抗原提呈中性细胞在抗肿瘤治疗中的潜在价值。研究发现在多种小鼠肿瘤模型中也存在CD74+抗原提呈相关的中性粒细胞亚群。在小鼠模型中，亮氨酸丰富的饮食或CD74+中性粒细胞过继治疗能够增强抗PD-1免疫疗法的效果。当使用患者来源的肿瘤组织块进行抗原提呈中性粒细胞过继处理时，T细胞的抗原特异性反应和杀伤分子显著。此外，通过对肿瘤患者免疫治疗测序数据的分析，发现抗原提呈中性粒细胞与免疫治疗响应程度之间存在显著的正相关性。

      综上所述，该研究产生了多癌种中性粒细胞的转录组数据，深入分析了中性粒细胞的癌种特异性和共享的转录模式、细胞状态、代谢特征和临床相关性，并聚焦于HLA-DR+CD74+中性细胞的抗原提呈功能，探索了通过中性粒细胞抗原提呈来增强免疫治疗效果的可能性。

      中国病理生理学会免疫专业委员会青年委员会主任、复旦大学附属中山医院高强教授和樊嘉院士、中国科学院上海免疫与感染研究所张晓明研究员、复旦大学生物医学研究院杨力研究员为本文通讯作者。

      高强教授是国家级高层次人才项目获得者、国家万人计划、国家优青，复旦大学附属中山医院院长助理、肝外科副主任、主任医师、教授、博导，以及复旦大学生物医学研究院和表型研究院双聘PI。

（供稿 中国病理生理学会免疫专业委员会）