中国病理生理学会实验血液学专业委员会

卢敏团队发现国际公认唯一有效的p53突变体功能恢复剂

      引起癌症发生的突变有一半发生于抑癌蛋白（tumor suppressor），少部分发生于癌蛋白（oncoprotein）。靶向抑癌蛋白需要极具挑战性地恢复（而非常规地抑制）蛋白功能，迄今无成功先例。确实，临床上已经获批了80多个癌蛋白抑制剂，却没有任何抑癌蛋白恢复剂。抑癌蛋白p53是历史上被研究最多的蛋白，是人类癌症中突变频率最高的蛋白。国际上先后有约50个团队宣称获得p53靶向小分子（即p53突变体功能恢复剂），这些p53恢复剂上市若干药企，进入25项临床试验，治疗了超过2000位患者。然而，这些恢复剂是否可以有效恢复p53功能至今存在争议。

      2024年3月，中国病理生理学会实验血液学专业委员会、上海交通大学瑞金医院卢敏教授团队在Cancer Cell发表研究题为“Characterization of the generic mutant p53-rescue compounds in a broad range of assays（在各种分析系统中评估现有p53恢复剂的有效性）的研究成果。

      在该研究中，卢敏团队在10个p53活性实验系统中，共制备了超过10,000多个生物学样品，头对头比较了所有可获取的30余个（包括本论文展示的最具代表性和影响力的14个p53恢复剂，包括进入临床实验的所有6个p53恢复剂），量化了这些恢复剂对p53突变体的功能恢复效果。结果发现：1）除ATO（和其类似物PAT）以外，所有p53恢复剂在所有10个实验系统中均检测不到任何p53功能恢复效果（图1）。2）即使是ATO和PAT，也只能恢复结构型p53突变体的功能，而且只对温度敏感性高的结构型突变体有较好的恢复效果。3）团队于是解析出大量ATO/p53突变体的共结晶结构，并在原子水平揭示了温度敏感性低的结构型突变体（往往是发生于DNA结合面附近的突变）尽管也被ATO诱导蛋白的整体重新折叠（global refolding），但其DNA结合面还是部分扭曲，导致其DNA结合能力未被完全恢复，进而导致p53活性未被高效恢复。

图1. 以p53转录活性实验系统为例，ATO（和其类似物PAT）是唯一有效的p53恢复剂，且只能恢复p53结构型突变体的转录活性。

      卢敏研究员团队的主要科学发现包括：1）发现新型的p53选择性转录调控机制（Cancer Cell 2013）；2）发现调节p53活性的RaDAR细胞核定位信号（Cell 2014）；3）提出p53转录调控靶向策略（Nat Rev Mol Cell Biol 2016）；4）获得p53恢复剂三氧化二砷ATO并揭示其结构学机制（Cancer Cell 2021）；5）利用ATO首次在人体内成功靶向p53突变体并取得初步疗效（Sci Transl Med 2023）；6）ATO成为国际公认唯一有效的p53恢复剂（Cancer Cell 2024）。其领域影响包括：p53恢复剂专利进入中、美、欧盟、日等全球主要国家，中国区使用权完成企业许可；进入5项Clinicaltrials注册的临床试验，是目前全球临床研究最热的p53恢复剂；被Tp53 Trust、Anticancer Fund、Redo等多个国际组织推荐。

（供稿 中国病理生理学会实验血液学专委会）