浙江大学科学家团队破译大麻素受体CB1选择性信号转导重要机制

      2023年12月14日，浙江大学李晓明教授和张岩教授团队合作在Cell上发表了题为“Snapshot 

of the cannabinoid receptor 1–arrestin complex unravels the biased signaling mechanism”的研究论文。两位教授均是教育部“长江学者”特聘教授、浙江大学“求是”特聘教授，张岩教授同时还是中国病理生理学会受体与信号转导专委会委员以及青年委员会主任委员。该研究首次从三维结构上观测到大麻素受体CB1与β-arrestin1复合物的构象变化，揭示了CB1受体选择性信号转导的机制，并为开发更安全有效的药物提供了重要依据。论文链接：https://doi.org/10.1016/j.cell.2023.11.017。

      大麻素1型受体（Cannabinoid receptor 1, CB1）是中枢神经系统中表达最丰富的一种G蛋白偶联受体（G-protein coupled receptor, GPCR），主要分布在海马体、皮层、基底神经节和小脑等区域，介导大麻的抗焦虑、抗抑郁、镇痛、神经保护等作用，但CB1的激活还会引发药物成瘾、耐受、躯体僵直、代谢紊乱等副作用，这极大地限制了大麻的临床应用。目前，选择性信号转导概念的提出是靶向GPCR治疗领域一种极具前景的药理学策略。具有偏向性配体可以精确调控GPCR下游信号转导，分离药物的治疗效果与不良反应，从而达到精准干预疾病的目的。

      CB1的重要生理病理功能由下游G_i/o和β-arrestin两类信号蛋白介导。然而，由于缺乏CB1与β-arrestin信号复合物结构，使得对CB1选择性信号传导的认知不足，限制了靶向CB1偏向性药物的研发。因此，为了解决上述问题，李晓明教授和张岩教授的研究团队通过不断优化样品制备和计算方法，用冷冻电镜技术获得了3.1 Å的CB1与β-arrestin1复合物结构，这是目前已知的GPCR–β-arrestin冷冻电镜复合物结构中分辨率最高的。该结构清晰地展示了β-arrestin1结合状态下CB1配体的特殊构象特征，以及与G_i蛋白结合状态下CB1构象的显著差异。主要表现为，相比于G_i蛋白结合状态，β-arrestin1结合时CB1的TM6发生显著外移，带动CB1的“双拨动开关”（F200^3.36和W356^6.48）发生重排产生向下的偏转，使激动剂插入到受体正构口袋更深的位置；反过来，激动剂的额外向下插入也稳定了“双拨动开关”向下偏转，有利于TM6显著外移招募β-arrestin1，证明了CB1正构口袋和下游信号分子口袋之间的变构相关性（图1）。进一步研究发现，决定CB1选择激活下游G蛋白通路和β-arrestin通路的关键在于“双拨动开关”。上述发现阐明了CB1介导β-arrestin信号的关键结构决定因素并解释了CB1选择激活下游不同信号分子的机制。 

图1 大麻素受体CB1在偶联Gi和偶联β-arrestin1时的构象对比示意图

      长期以来，将CB1激动剂推向临床的努力一直受到其副作用的阻碍。李晓明教授和张岩教授的工作为研发效率更强、副作用更小的新型CB1偏向激动剂提供了重要的结构基础，同时也为阐明其他GPCR选择性信号转导机制提供了参考。

（供稿 中国病理生理学会受体与信号转导专业委员会）