中国病理生理学会内分泌与代谢专业委员会章卫平团队合作揭示耳聋新机制

      哺乳动物的内耳耳蜗是机体的听觉感受器官，具有极其精巧而复杂的组织结构，其发育障碍会导致耳聋。耳蜗中的听觉感受器被称为螺旋器或Corti器，由高度有序镶嵌排列的听觉感受细胞（毛细胞）和支持细胞组成。毛细胞的生存和感音功能依赖于膜蜗管内特殊的组织液成分（高K⁺低Na⁺，被称为内淋巴液）。蜗管内外的K⁺浓度差是耳蜗内电位（endocochlear potential, EP）的产生基础，也是毛细胞感受机械刺激和发生机械-电能转换的物质基础。膜蜗管外侧壁的螺旋韧带和血管纹等结构对维持内淋巴液的稳态非常关键。目前，对于耳蜗发育晚期的分子调控机制了解很少，特别是对蜗管外侧壁的特殊细胞类型的分化和成熟机制缺乏认识。

      2023年6月7日，海军军医大学基础医学院章卫平、解放军总院杨仕明、上海交通大学医学院附属新华医院谢志芳等合作在《美国科学院院刊(PNAS)》上发表了研究论文ZBTB20 is Essential for Cochlear Maturation and Hearing in Mice，揭示了锌指蛋白ZBTB20是调节耳蜗发育和成熟的关键分子。

      锌指蛋白ZBTB20最初由章卫平教授团队自主发现并在国际上率先报道，在进化中高度保守。近20年来，该团队一直致力于系统地揭示ZBTB20的生理功能及其病理意义，首次发现该分子是决定海马CA1神经元和垂体催乳素细胞分化命运的关键分子，对下丘脑生物节律中枢视交叉上核（SCN）的Prokr2神经元、外周伤害感受性神经元和肥大软骨细胞终末分化具有重要调节作用；首次发现ZBTB20调节胰岛β细胞的葡萄糖代谢和胰岛素分泌，发现其对肝脏脂质从头合成和血脂稳态的调节作用，研究论文发表于Nature Communications（3篇）, PNAS（3篇）, Gastroenterology, Hepatology和 Development等国际优秀期刊，为首次明确罕见病Primrose综合征是由于该基因的新生杂合点突变提供了关键性实验依据。该综合征主要临床表现为智力障碍、听力受损、耳廓钙化和糖尿病面容异常，其发生发展的病理生理机制尚不清楚。

      研究发现，ZBTB20在小鼠内耳的耳蜗支持细胞中高表达，该基因的全身缺陷可导致小鼠重度耳聋，伴有EP显著降低。为了揭示其耳聋的病理生理机制，章卫平团队建立了该基因的听泡上皮特异性敲除小鼠模型，通过与国内外多个专业团队合作，对小鼠的听觉、耳蜗电生理、耳蜗组织结构和分子表型等进行系统分析。组织学分析表明该基因缺失不影响耳蜗各种支持细胞的产生，但会导致这些细胞的分化障碍，使得Corti器及其上面的盖膜结构紊乱。更重要的是，发现该基因缺失后导致蜗管外缘及外侧壁的多种上皮细胞包括根细胞（root cell）分化和螺旋突形态发生障碍，这些缺陷为解释EP降低和耳聋表型提供了结构基础。进一步分析揭示了该基因参与调控盖膜蛋白以及蜗管外侧壁上皮细胞分化的相关分子机制。这些结果表明ZBTB20是耳蜗发育特别是耳蜗外侧壁上皮发育成熟不可或缺的转录因子。该项研究不仅丰富了耳蜗发育调控网络的认识，更重要的是首次揭示ZBTB20是个新的耳聋基因及其致聋的细胞分子机制，为这些患者的听力早期筛查和干预提供有价值的科学依据。

      上海交通大学附属新华医院谢志芳研究员、海军军医大学麻献华实验师、天津医科大学白秋方博士研究生和南方医科大学基础医学院唐杰教授为该论文的共同第一作者，章卫平、杨仕明和谢志芳为论文的共同通讯作者。研究工作还得到了何志洲（Creighton University School of Medicine）和Matthew W. Kelley 教授（NIDCD, Porter Neuroscience Research Center）的指导和帮助。已辞世的解放军总院孙建和老师在前期的表型分析中做出了重要贡献，在论文发表之际向他表达我们崇高的敬意、感恩与怀念！该研究得到了国家重点研发专项和国家自然科学基金的资助。

（中国病理生理学会内分泌与代谢专业专委会）