广州医科大学基础医学院的中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会会员发表一系列科研成果

      （1）发现线粒体DNA释放促炎的新机制

      线粒体DNA的释放在多种炎症相关疾病进展中起到了至关重要的作用。既往研究均只探索了线粒体DNA穿过线粒体外膜而到达细胞质的具体机制，但是对于其如何穿过线粒体内膜，目前仍不清楚。

      中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会委员、青年委员会组长、广州医科大学基础医学院冯杜教授团队发现线粒体内膜蛋白Prohibitin1（PHB1）下调后，促进SPG7相关的线粒体通透性转换孔（mitochondrial permeability transition pore，mPTP）开放，进而导致线粒体DNA释放。释放至细胞质中的线粒体DNA进一步激活炎症小体以及cGAS-STING通路，介导炎症进展。相关研究“Prohibitin 1 regulates mtDNA release and downstream inflammatory responses”以论著形式发表于国际知名期刊《The EMBO Journal》。

作用机理

      首先确证了PHB1的缺失影响了线粒体的完整性以及功能。而髓系特异性敲除PHB1的小鼠无论是生理还是诱导败血症发生的状态下，血清中IL-1β均显著升高。同时这类小鼠在败血症休克的冲击下，生存率更低。炎症反应也导致PHB1水平的下调。进一步的研究发现，PHB1缺失的巨噬细胞有更高的胞质内线粒体DNA水平，同时其炎症反应更显著。而mPTP抑制剂——CsA以及VDAC寡聚化抑制剂——VBIT4的处理可以进一步抑制线粒体DNA的释放。更深入的机制探索发现，在生理状态下，PHB1可在线粒体内膜蛋白——SPG7和AFG3L2之间形成拴系，进而抑制mPTP的开放。而PHB1的下调可导致SPG7和AFG3L2的相互作用增加，进而促进mPTP的开放、线粒体DNA的释放以及下游的炎症反应。本文的发现为线粒体DNA的释放机制，提供了重要补充，有望为多种炎症相关疾病的治疗提供坚实理论基础。

      （2）发现EIF4E促铁死亡的新功能

铁死亡（ferroptosis）主要是由脂质过氧化大量聚集引起的细胞死亡方式。脂质过氧化的最终产物是生成各种醛类代谢物，包括4-羟基壬烯醛（4HNE）等。尽管铁死亡过程中脂质过氧化的调控机制已取得了一些进展，但一个关键问题是脂质过氧化代谢物是否以及如何影响铁死亡的发生。

      中国病理生理学会委白质修饰与疾病专委会主任委员、广州医科大学基础医学院刘金保教授团队和陈鑫副研究员发现真核起始因子4E (EIF4E）通过非翻译功能促进铁死亡。EIF4E可以与醛脱氢酶1家族成员B1（ALDH1B1）结合从而限制ALDH1B1介导的4HNE清除。作者发现4HNE不仅是脂质过氧化的产物，也可以通过促进脂质过氧化引起铁死亡。相关研究“A noncanonical function of EIF4E limits ALDH1B1 activity and increases susceptibility to ferroptosis”以论著形式发表于国际知名期刊《Nature Communications》。

作用机理

      作者首先通过靶点选择性抑制剂药物库筛选确定两个化合物4EGI-1和4E1RCat能够抑制铁死亡诱导剂RSL3引起的细胞死亡。先前研究表明4EGI-1和4E1RCat主要通过结合EIF4E，抑制核糖体翻译功能。然而，作者通过翻译组学、干扰EIF4G1及MKNK1基因、突变EIF4E翻译活性位点等手段，发现EIF4E通过非翻译功能促进铁死亡。后续作者通过免疫沉淀-质谱方法，证明EIF4E可以通过特异性结合新的互作蛋白ALDH1B1，发挥促铁死亡的作用。ALDH家族蛋白具有各类醛代谢的活性，其中ALDH1B1先前已被报道在体外可以代谢4HNE，作者证明在肿瘤细胞中ALDH1B1通过代谢4HNE，从而抑制铁死亡。最后，作者还探究了EIF4E-ALDH1B1-4HNE通路对在体移植瘤中铁死亡介导的抗肿瘤效应的影响。与上述发现一致，在体内EIF4E也能够通过抑制ALDH1B1，增加肿瘤中4HNE含量，从而促进肿瘤细胞铁死亡的发生。本文发现可能为理解铁死亡的效应机制提供一个新的代谢理论基础。

      （3）揭示细胞外囊泡介导癌蛋白转运促进胶质瘤侵袭的新机制

      胶质瘤是中枢神经系统最常见的原发性恶性肿瘤，由于肿瘤的高度侵袭性，患者的治疗效果、预后都很差。目前胶质瘤侵袭相关的分子机制尚未阐明，是该领域亟待解决的问题。近日，中国病理生理学会委白质修饰与疾病专委会主任委员刘金保教授和蒋丽丽教授团队揭示了细胞外囊泡（Extracellular vesicles，EVs）介导的癌蛋白SBSN细胞间转运激活NF-kB信号通路促进胶质瘤侵袭的重要机制。相关研究“Extracellular vesicles-transferred SBSN drives glioma aggressiveness by activating NF-kB via ANXA1-dependent ubiquitination of NEMO”发表在期刊《Oncogene》（2022 Oct 31. doi: 10.1038/s41388-022-02520-6）。

作用机理

      首先确认癌基因SBSN在胶质瘤组织中表达显著上调，其表达程度指示患者的疾病进展和不良预后。同时，SBSN异常表达具有体内外促进胶质瘤细胞生长、侵袭和肿瘤血管增生等多方面生物学作用。研究人员发现SBSN蛋白在胶质瘤组织内表现明显不均一性，针这一差异表达现象的作用和调控展开了深入研究。结果发现， EVs能够携带SBSN蛋白并将其转运至受体细胞，进入受体细胞的SBSN在胞内与ANXA1蛋白发生结合作用，增加LUBAC复合物（HOIL-1，HOIP，SHARPIN）表达，进而增加NEMO相关K63泛素（Lys63-linked polyubiquitination，K63-Ub）和M1泛素（Met1-linear polyubiquitination，M1-Ub）表达，促进NEMO多泛素化修饰，激活NF-kB通路信号转导，促进胶质瘤侵袭进展。该研究结果证实EVs携带并转运SBSN蛋白在胶质瘤细胞间实现信号和功能传递，同时对胶质瘤NF-kB通路调控关键蛋白的多泛素化修饰过程提供了新的理论支持。

（中国病理生理学会蛋白质修饰与疾病专委会 供稿）