中国病理生理学会理事孙金鹏教授团队

在《自然》同期发表两篇研究论文揭示黏附类G蛋白偶联受体激活新机制

      2022年4月13日，中国病理生理学会理事、受体专业委员会及青年工作委员会委员、山东大学高等医学研究院孙金鹏教授团队与合作者于晓教授、徐华强教授、张磊教授和孔亮亮教授团队分别以“Structural basis for the tethered peptide activation of adhesion GPCRs”和“Tethered peptide activation mechanism of the adhesion GPCR ADGRG2 and ADGRG4”为题，在Nature同期发表两篇关于粘附类G蛋白偶联受体（adhesion GPCR，aGPCR）的研究成果。

      在第一项工作中，研究团队以粘附类受体GPR133和GPR114作为模型，探究 Stachel序列介导的aGPCR激活机制（图1）。发现GPR133 GPS位点发生水解，在质膜上发生NTF-CTF分离，GPR114不发生自水解，能够感知机械力；通过功能实验证明受体感知机械力后通过Stachel序列激活受体；通过冷冻电镜结构的解析进一步确认受体Stachel序列中的5个疏水氨基酸组成的保守HIM (F^ss-03xφφφxφ^ss-09) motif在Stachel序列与受体相互作用中起着核心作用，揭示了粘附类受体在机械力作用下依赖Stachel序列激活的激活机制，对Stachel序列介导的aGPCR与G蛋白偶联机制有了深入了解。

图1 aGPCR依赖Stachel激活的三种模型

      在第二项工作中，研究团队解析了Stachel序列激活的ADGRG2-β-Gs和ADGRG4-β-Gs的复合物结构，发现Stachel序列中5个疏水氨基酸呈手指状分布，在Stachel序列介导的激活过程中起到了主要作用，提出粘附类GPCR激活通用的“手指模型”。针对“手指模型”，将Stachel多肽激动剂中的F^ss03手指替换为带负电的D/E，可以使其由激动剂变为拮抗剂。这种通过多肽激动剂进行负电改造获得多肽拮抗剂的策略，如同在激活的手指模型的食指上带了个戒指，决定性地改变了粘附类受体多肽的功能（图2）。本研究，开发了一种aGPCR家族拮抗性短肽配体的通用改造方法。

图2 发展粘附类GPCR通用的肽拮抗剂改造策略

      粘附类GPCR共33个成员，在组织发育、生殖、神经、心血管和内分泌等多方面发挥重要的调控作用。但其激活机制尚不十分清楚，有效的干预手段不多，为理解和研究粘附类受体的信号转导和功能带来阻碍。此外，“力”能决定细胞命运，生命体对力的感知非常重要，机械力刺激驱动许多生理过程，对于细胞的动态以及机体的正常生长运行都是至关重要的。孙金鹏团队的研究阐明粘附类GPCR自激活及对机械力感知的机制，提出aGPCR激活的“手指模型”并创新性构思出通用多肽配体拮抗剂的开发方案。这些针对粘附类GPCR结构和功能的重要突破，对G蛋白偶联受体（GPCR）的研究产生深远且广泛的影响，并为靶向粘附类GPCR药物的开发带来全新希望。以上论文展现了我国在受体结构和功能解析领域的又一重要成果。

山东大学高等医学研究院、中国病理生理学会受体专业委员会（肖鹏、刘雅涵）供稿

2022年4月14日