中国病理生理学会青年工作委员会孙金鹏团队

发现胰岛的嗅觉受体Olfr109感知变性胰岛素和胰岛素多肽启动刹车机制

      近期，中国病理生理学会青年工作委员会委员、山东大学孙金鹏教授团队与合作者于晓教授团队在Cell Metabolism在线发表了题为 “Autonomous sensing of the insulin peptide by an olfactory G protein-coupled receptor modulates glucose metabolism” 的研究论文。这项研究发现了胰岛β细胞上嗅觉受体Olfr109可以作为质检蛋白，早期识别胰岛素肽及失活胰岛素，从而降低胰岛素分泌。胰岛β细胞生产效率减弱可能可以避免产生更多的抗原短肽，从而在胰岛负担过重的初期缓解过量的胰岛素分泌并促成β细胞休息状态，这为β细胞如何在高胰岛素血症下免受衰竭和“胰岛素抵抗”的损害提供潜在的治疗希望。然而，在长期的Akita或者高脂模型小鼠诱导下，胰岛的代偿作用不能维持，insB:9-23持续激活Olfr109会促进胰岛驻留巨噬细胞的增殖进一步损害胰岛稳态（图）。研究团队解析了OLFR109和配体insB:9-23的相互作用模式，并开发了靶向OLFR109的拮抗剂，能够显著改善糖尿病和肥胖症小鼠血糖代谢，具有重要的转化应用价值。

图 胰岛β细胞中Olfr109通过感知insB:9-23调控胰岛功能示意图

      此项研究将对G蛋白偶联受体（GPCR）的研究产生广泛的影响。人类中超过800个基因的GPCR家族成员以其重要的生理功能和作为潜在疾病靶点的鉴定而极为重要，大约一半的GPCR超家族基因编码嗅觉受体，并且已经在鼻嗅上皮以外的器官中鉴定出几种嗅觉受体 (Nat Rev Drug Discov 18, 116-138, Science 299, 2054-2058)。该项研究首次发现嗅觉受体调节胰岛功能，有趣的是，它不是通过感知气味分子化学物质而是感知多肽配体发挥功能。通过解析胰岛素肽insB:9-23与 Olfr109 的相互作用模式，研究团队在分子水平上阐明了嗅觉受体对多肽配体的识别机制，将会进一步加深对于嗅觉受体识别配体的理解，并促进未来识别其他内源性配体以及鉴定嗅觉受体的新功能产生极大的帮助。

中国病理生理学会青年工作委员会供稿

2022年2月10日