我国学者揭示血流动力学导致血管内皮功能障碍的新的作用机制

      在国家自然科学基金项目（批准号：81925003; 91849105; 81730014; 81900396）等资助下，中国病理生理学会心血管专委会会员，天津医科大学基础医学院艾玎教授、朱毅教授科研团队最新报道了湍流剪切力介导血管内皮功能障碍以及动脉粥样硬化发生的分子机制。研究成果于2020年7月16日在线发表在心血管领域专业期刊 《Circulation Research》 ，题目为“Coupling of integrin α5 to Annexin A2 by flow drives endothelial activation”。论文链接：https://www.ahajournals.org/doi/abs/10.1161/CIRCRESAHA.120.316857。

      动脉粥样硬化是一类慢性进行性炎症性疾病，其好发于血管的分叉处及弯曲处，这些部位的血流形式主要是不稳定的湍流，其不规则的血流分布导致血管内皮细胞受到不均一的剪切力，进而激发炎症反应，影响血管的功能，最终导致动脉粥样硬化的发生。因此探索血流剪切力造成血管内皮功能障碍的具体机制以及发现新的治疗靶点已经成为预防和诊疗动脉粥样硬化性疾病的重要手段。然而，湍流是如何引起血管内皮功能障碍的具体机制还不是很清楚。

      研究人员前期的实验发现湍流能够促进内皮细胞integrin α5 转位入脂筏，导致integrin α5及NLRP3炎性小体的激活，从而介导血管内皮细胞的激活及动脉粥样硬化斑块的形成（ProcNatlAcadSci U S A. 2016 Jan 19;113(3):769-74）。在本研究中，作者通过脂筏蛋白质组学及结合组学分析发现Annexin A2是湍流介导integrin α5转位激活的重要靶蛋白；而内皮细胞特异性的敲减Annexin A2能够明显抑制湍流介导的integrin α5脂筏转位以及内皮细胞的激活；进一步机制研究阐明，湍流通过Piezo1-Ca²⁺- PTP1B信号级联反应使Annexin A2酪氨酸24位点去磷酸化，进而导致Annexin A2构象的变化，增加与integrin α5胞内结构域非保守区的结合；在动物水平，研究人员通过对模型小鼠实施左颈总动脉湍流模型造模以及局部孵育Annexin A2酪氨酸24位点突变失活的慢病毒实验，进一步证实Annexin A2对湍流剪切力引起的血管内膜integrin α5的激活，炎症反应以及动脉粥样硬化斑块的形成发挥着重要的作用。MALDI-TOF质谱表明Annexin A2作为酪氨酸磷酸酶PTP1B的底物，当Annexin A2全基因敲除后能够逆转因PTP1B缺失引起的抗动脉粥样硬化效应。

图：湍流通过Piezo1-Ca²⁺- PTP1B-Annexin A2信号通路介导integrin α5激活及内皮功能障碍

      该研究表明Piezo1-Ca²⁺-PTP1B-Annexin A2 信号通路在局部血流剪切力导致的血管内膜integrin α5脂筏转位以及血管内皮细胞激活中的重要作用，可以作为血流动力学引起的血管内皮功能障碍及动脉粥样硬化新的治疗靶点。

中国病理生理学会

2020年8月1日