中国病理生理学会实验血液学专业委员会

许书倩团队在Leukemia杂志发布AML发病机制研究新成果

     近日，山东大学齐鲁医院许书倩教授团队与中南大学湘雅二医院/生命科学学院盛岳教授、彭宏凌教授团队合作，首次揭示脂肪酸结合蛋白4（Fatty acid binding protein 4, Fabp4）通过调控多条代谢通路，维持急性髓系白血病干细胞（Leukemia Stem Cells, LSCs）功能，为AML的代谢靶向治疗提供了新思路，相关内容题为 “Fabp4 is essential for the maintenance of leukemia stem cells while sparing hematopoietic stem cells” 发表在《Leukemia》上。

【主要内容】

     脂肪酸结合蛋白4（Fabp4），是脂质代谢通路中的关键分子，主要表达于脂肪细胞、免疫细胞（如巨噬细胞）和血管内皮细胞等。Fabp4作为脂质伴侣，功能包括脂肪酸的运输、储存与代谢能量代谢调控和细胞炎症反应调节。近年来研究发现，Fabp4 在肿瘤代谢生物学中作用成为研究热点。表现为在多种实体瘤中表达上调、促进肿瘤细胞生长、侵袭、耐药等，因此被认为是一个潜在的代谢性靶点。研究团队发现，Fabp4在AML中高度表达，是维持LSCs自我更新和存活的重要调控因子。通过构建Fabp4基因敲除小鼠模型，研究者发现其缺失不会影响正常造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）功能，却显著抑制LSCs增殖能力，延缓白血病进程并延长动物生存期。Fabp4作为一种脂质转运蛋白，其在LSCs中上调，提示其可能通过代谢调控机制介导肿瘤干性的维持。

图1:Fabp4敲除小鼠LSCs自我更新能力明显减弱

     进一步的单细胞测序、转录组和代谢组学整合分析显示，Fabp4参与调控包括脂质代谢、氧化磷酸化（OXPHOS）和精氨酸代谢在内的多条代谢通路，从而支持LSCs的高代谢状态和增殖潜能。研究团队还利用Fabp4特异性抑制剂在小鼠体内模型中进行了功能验证，结果表明靶向阻断Fabp4可显著减少LSCs数量、抑制AML进展，同时对正常造血系统影响有限，具有良好的靶向性和潜在临床转化价值。

图2:Fabp4在维持LSCs功能中起重要作用

【全文总结】

     白血病干细胞（Leukemia Stem Cells, LSCs）被认为是急性髓系白血病（AML）复发和耐药的根源，因此成为精准治疗中的关键靶点。尽管传统化疗在初始治疗中常可诱导缓解，但由于LSCs对化疗具有高度耐受性，常在疾病缓解后残留并导致复发，从而严重限制了长期生存率的提高。目前，针对LSCs的治疗策略仍面临靶点选择性差、毒性大及正常造血系统受损等挑战。因此，探索能够特异性靶向LSCs且对正常造血干细胞（Hematopoietic Stem Cells, HSCs）影响有限的分子机制，对于实现AML的根治具有重要临床意义。本研究对于理解急性髓系白血病中LSCs维持机制具有重要意义，特别是其在WNT/β-Catenin信号通路下游的作用揭示了代谢网络与信号调控的交叉点。Fabp4的选择性表达特征和对HSCs的低影响，为其作为精准治疗AML的新靶点提供了坚实的理论基础。该研究还对脂质代谢在肿瘤干细胞调控中的功能进行了拓展，为未来开发基于代谢调控的新型抗白血病药物提供了关键线索。Fabp4作为一个代谢靶点的明确提出，有望推动AML精准治疗的临床应用进程。

     许书倩教授团队长期从事血液疾病，尤其是红细胞及髓系疾病的发病机制以及治疗靶点研究，并以第一/通讯作者在Nature Genetics、Blood、Autoimmunity reviews等国际一流期刊发表多项研究成果。近五年来，承担国家科技部重点研发计划子课题、国自然面上、齐鲁学者及泰山学者等多个项目。

（供稿 中国病理生理学会实验血液学专业委员会）